Pravilnik o kliničnih preskušanjih zdravil

Na podlagi 54. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06) minister za zdravje izdaja

PRAVILNIK

o kliničnih preskušanjih zdravil

I. SPLOŠNE DOLOČBE

1. člen

(področje urejanja in pristojnosti)

(1) Ta pravilnik v skladu z Direktivo 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 4. aprila 2001 o približevanju zakonov in drugih predpisov držav članic v zvezi z izvajanjem dobre klinične prakse pri kliničnem preskušanju zdravil za ljudi (UL L št. 121 z dne 1. 5. 2001, str. 34, z vsemi spremembami; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2001/20/ES) in z Direktivo Komisije 2005/28/ES z dne 8. aprila 2005 o načelih in podrobnih smernicah za dobro klinično prakso v zvezi z zdravili v preskušanju za humano uporabo ter o zahtevah za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo ali uvoz takšnih izdelkov (UL L št. 91 z dne 9. 4. 2005, str. 13, z vsemi spremembami; v nadaljnjem besedilu: Direktiva 2005/28/ES) ureja:

-     pravice in dolžnosti udeležencev v kliničnem preskušanju zdravila;

-     postopek, obliko in vsebino dokumentacije za odobritev ali priglasitev kliničnega preskušanja zdravila;

-     postopek, obliko in vsebino dokumentacije za priglasitev pomembnih sprememb kliničnega preskušanja zdravila;

-     postopek, obliko in vsebino dokumentacije za obvestilo o zaključku kliničnega preskušanja zdravila;

-     postopek obveščanja o resnih neželenih učinkih zdravil v kliničnem preskušanju;

-     označevanje zdravil v kliničnem preskušanju;

-     shranjevanje dokumentacije o kliničnem preskušanju zdravila;

-     nadzor nad kliničnim preskušanjem zdravila.

(2) Ta pravilnik ne ureja postopkov, ki potekajo pri Nacionalni komisiji za medicinsko etiko pri ministrstvu, pristojnem za zdravje.

2. člen

(pomen izrazov)

Poleg definicij in izrazov, ki so opredeljeni v 5., 6. in 57. členu Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06; v nadaljnjem besedilu: zakon) izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, pomenijo:

1.     brošura za raziskovalca je dokument, ki vsebuje podatke o analiznem, farmakološko-toksikološkem in o že opravljenem kliničnem preskušanju zdravila, ki so pomembni za zadevno klinično preskušanje zdravila;

2.     dosje o zdravilu v kliničnem preskušanju (Investigational Medicinal Product Dossier – IMPD) je dokument, ki vsebuje podatke o kakovosti zdravil v kliničnem preskušanju;

3.     faza kliničnega preskušanja pomeni razvrstitev preskušanja v eno od štirih stopenj (I – IV), ki niso med seboj strogo ločene, glede na njihov namen in stopnjo razvoja zdravila v kliničnem preskušanju;

4.     glavni raziskovalec je oseba, odgovorna za celoten potek kliničnega preskušanja zdravila na mestu kliničnega preskušanja zdravila;

5.     Nacionalna komisija za medicinsko etiko je neodvisen organ, ki ga sestavljajo zdravstveni delavci in nemedicinski člani in je odgovoren za varstvo pravic, varnosti in dobrobiti preizkušancev, ki v kliničnem preskušanju zdravila sodelujejo, tudi s pisnim mnenjem o protokolu preskušanja, ustreznosti raziskovalcev in zadostnosti prostorov ter o metodah in dokumentih, ki naj bi se uporabili za obveščanje preizkušancev in pridobivanje njihovega prostovoljnega pristanka;

6.     multicentrično klinično preskušanje je preskušanje, ki poteka v skladu z istim protokolom v več kot enem centru in z več kot enim raziskovalcem, ne glede na to ali so centri v isti državi ali v več različnih državah;

7.     monitor je ustrezno usposobljena oseba, ki za potrebe sponzorja spremlja napredek kliničnega preskušanja zdravila in zagotavlja potek, zapisovanje in poročanje v skladu s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso ter z veljavno zakonodajo;

8.     ne-intervencijsko klinično preskušanje je klinično preskušanje zdravila pri katerem izbira bolnikov, način zdravljenja, izbor zdravila, predpisovanje zdravila, določitev preiskav in spremljanje bolnika ne odstopa od ustaljenega načina zdravljenja;

9.     nekomercialno klinično preskušanje je tisto, pri katerem kot sponzor ne nastopa farmacevtsko podjetje;

10.  poročilo o kliničnem preskušanju je pisno poročilo o poteku, rezultatih in zaključkih kliničnega preskušanja zdravila v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju zdravila;

11.  preizkušanec je oseba, ki sodeluje v kliničnem preskušanju zdravila kot prejemnik zdravila v kliničnem preskušanju;

12.  presojevalec je ustrezno usposobljena oseba, ki v imenu sponzorja kliničnega preskušanja zdravila neodvisno presoja skladnost poteka vseh aktivnosti, ki so povezane s kliničnim preskušanjem zdravila, s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju zdravila ter z veljavno zakonodajo;

13.  prostovoljni pristanek je pisna oblika prostovoljnega pristanka preizkušanca, ali v primeru otroka ali za odločanje nezmožne osebe njenega zakonitega zastopnika, da sodeluje v kliničnem preskušanju zdravila, ki je podan potem, ko je preizkušanec oziroma njegov zakoniti zastopnik podrobno pisno obveščen o vseh, za njega pomembnih podatkih o kliničnem preskušanju zdravila;

14.  protokol preskušanja je dokument, ki vsebuje cilje, načrt, metodologijo kliničnega preskušanja zdravila, način statistične obdelave in organizacijo kliničnega preskušanja zdravila v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju zdravila;

15.  raziskovalec koordinator je oseba, odgovorna za koordinacijo dela glavnih raziskovalcev, kadar klinično preskušanje zdravila poteka na več mestih preskušanja v državi;

16.  raziskovalec je oseba, odgovorna za njemu dodeljene aktivnosti v kliničnem preskušanju zdravila na določenem mestu preskušanja;

17.  zdravilo v kliničnem preskušanju je farmacevtska oblika preiskovane in primerjalne učinkovine ali placeba, ki se uporablja v kliničnem preskušanju zdravila, vključno z izdelki, ki so že pridobili dovoljenje za promet z zdravilom in se uporabljajo v obliki ali pakiranju, ki se razlikuje od oblike ali pakiranja, ki je navedena v dovoljenju za promet z zdravilom, ali se uporabljajo za indikacije, ki niso navedene v dovoljenju za promet z zdravilom ter za pridobitev novih podatkov o zdravilu.

3. člen

(klinično preskušanje zdravil)

(1) Za klinično preskušanje zdravila se šteje tudi klinični del raziskave biološke uporabnosti oziroma komparativne biološke uporabnosti oziroma bioekvivalence.

(2) Vsa klinična preskušanja zdravila, vključno z raziskavami o biološki uporabnosti in bioekvivalenci, se načrtujejo in izvajajo ter se o njih poroča v skladu z načeli dobre klinične prakse.

4. člen

(pogoj za začetek kliničnega preskušanja zdravila)

Klinično preskušanje zdravila se lahko prične, ko so izpolnjeni pogoji iz zakona in tega pravilnika ter potem ko Nacionalna komisija za medicinsko etiko in organ, pristojen za zdravila, ugotovita, da pričakovane koristi pri zdravljenju in korist za javno zdravje opravičujejo tveganja, in se lahko nadaljuje samo, če se izpolnjevanje te zahteve stalno spremlja.

5. člen

(načela kliničnega preskušanja zdravila)

(1) Klinično preskušanje zdravila mora ustrezati sodobnim znanstvenim dosežkom ter načelom in smernicam dobre klinične prakse.

(2) Načela kliničnega preskušanja zdravila so:

-     klinično preskušanje zdravila mora biti znanstveno utemeljeno in vodeno po etičnih načelih v skladu s Helsinško deklaracijo Svetovne zdravniške organizacije o biomedicinskem preskušanju na ljudeh (1964);

-     pravice, varnost in dobrobit preizkušanca imajo prednost pred interesi znanosti in družbe;

-     klinično preskušanje zdravila se lahko izvaja samo, če so bile pričakovane koristi pri zdravljenju preizkušanca oziroma bolnikov primerjane s predvidljivim tveganjem in je bilo ugotovljeno razmerje prepoznano kot ugodno;

-     vsi podatki o kliničnem preskušanju zdravila se zapisujejo, obdelujejo in shranjujejo tako, da je njihova verodostojnost zagotovljena, pri čemer ostane zagotovljena zaupnost podatkov preizkušancev;

-     zagotoviti je treba vse razpoložljive neklinične in klinične podatke o zdravilu v kliničnem preskušanju;

-     vsak posameznik, vključen v izvajanje kliničnega preskušanja zdravila, mora imeti ustrezno izobrazbo, izkušnje in strokovno usposobljenost.

6. člen

(zaupnost dokumentacije)

Dokumentacija v postopku kliničnega preskušanja zdravila je zaupna.

II. UDELEŽENCI V KLINIČNEM PRESKUŠANJU ZDRAVILA

7. člen

(udeleženci v kliničnem preskušanju zdravila)

Udeleženci v kliničnem preskušanju zdravila so:

-     sponzor,

-     preskuševalec,

-     raziskovalec,

-     preizkušanec.

8. člen

(sponzor)

Sponzor ima naslednje pravice, obveznosti in odgovornosti v postopku kliničnega preskušanja zdravila:

-     določi glavnega raziskovalca;

-     določi preskuševalca;

-     zagotovi ustrezno zavarovanje svoje odgovornosti za morebitno škodo, povzročeno preizkušancem;

-     zagotovi, da je zdravilo v klinične preskušanju izdelano v skladu z načeli dobre proizvodne prakse in z dovoljenjem za izdelavo;

-     zagotovi zadostno količino brezplačnih, ustrezno pakiranih in označenih vzorcev zdravil za klinično preskušanje v skladu z zahtevami tega pravilnika; v izjemnih primerih nekomercialnih kliničnih preskušanj zdravila, po predhodnem soglasju organa, pristojnega za zdravila, zagotovitev brezplačnih vzorcev zdravil ni potrebna;

-     obvešča vse raziskovalce o vseh resnih nepričakovanih neželenih učinkih zdravila v kliničnem preskušanju v skladu s prvo alineo drugega odstavka 30. člena tega pravilnika;

-     shranjuje vsa poročila o neželenih dogodkih, o katerih ga obveščajo raziskovalci in jih na zahtevo države članice Evropske unije, na ozemlju katere poteka klinično preskušanje zdravila, državi tudi predloži;

-     vsako leto izda posodobljeno brošuro za raziskovalca;

-     zagotovi plačilo odškodnine preizkušancu in nadomestilo za ustrezno nego v primeru škode, ki nastane kot posledica kliničnega preskušanja zdravila;

-     zagotovi nadzor poteka kliničnega preskušanja z določitvijo presojevalca in monitorja, razen pri ne-intervencijskih kliničnih preskušanjih ter preskušanjih o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri katerih to s protokolom preskušanja ni bilo predvideno;

-     zagotovi dostop do mest preskušanja presojevalcu, monitorju in farmacevtskemu nadzorniku;

-     preizkušancem omogoči dostop do vseh dodatnih informacij o kliničnem preskušanju zdravila.

9. člen

(prenos pooblastil)

(1) Sponzor lahko s pogodbo prenese vsa ali del svojih pooblastil drugi pravni ali fizični osebi, kar pa ga ne odvezuje od končne odgovornosti za klinično preskušanje zdravila.

(2) Pisno pooblastilo in pisni dokazi o usposobljenosti pravne ali fizične osebe iz prejšnjega odstavka morajo biti predloženi organu, pristojnemu za zdravila.

10. člen

(olajšave)

Za nekomercialna klinična preskušanja zdravila se lahko uvedejo olajšave ob upoštevanju navodil Evropske komisije, ki jih ta objavi na podlagi Direktive 2005/28/ES.

11. člen

(preskuševalec)

Preskuševalec zdravila ima naslednje pravice, obveznosti in odgovornosti v postopku kliničnega preskušanja zdravila:

-     da soglasje k imenovanju glavnega raziskovalca in ostalih raziskovalcev ter k uporabi prostorov, kadrov in opreme pri izvajanju kliničnega preskušanja zdravila;

-     zavaruje svojo odgovornost za morebitno škodo, povzročeno preizkušancem;

-     zagotovi glavnemu raziskovalcu pogoje za izvajanje kliničnega preskušanja zdravila;

-     zagotovi nemoteno delo presojevalca, monitorja in farmacevtskega nadzornika v kliničnem preskušanju zdravila.

12. člen

(zahteve za glavnega raziskovalca)

Glavni raziskovalec v kliničnem preskušanju zdravila je doktor medicine ali doktor dentalne medicine z licenco, najmanj dvemi leti izkušenj na področju kliničnih preskušanj zdravil ter dodatno izobrazbo oziroma usposobljenost, če je ta potrebna glede na zadevno klinično preskušanje zdravila.

13. člen

(zahteve za raziskovalca)

Raziskovalec v kliničnem preskušanju zdravila mora imeti univerzitetno izobrazbo medicinske smeri in licenco. V posameznih segmentih kliničnega preskušanja zdravila, ki ne vključujejo neposredne medicinske obravnave preizkušancev, so kot raziskovalci lahko vključeni tudi strokovnjaki z drugo ustrezno izobrazbo (npr. magistri farmacije, medicinski biokemiki).

14. člen

(dolžnosti glavnega raziskovalca)

Dolžnosti glavnega raziskovalca v postopku kliničnega preskušanja zdravila so naslednje:

-     izbrati zadostno število preizkušancev v skladu z vključitvenimi in izključitvenimi merili protokola preskušanja;

-     preizkušancem na njim razumljiv način ustno in pisno izčrpno razložiti osnovne podatke o zdravilu v kliničnem preskušanju, namenu in poteku kliničnega preskušanja zdravila, nevarnostih in koristih za udeležence v kliničnem preskušanju zdravila, o pravicah in odgovornostih preizkušancev; razložiti preizkušancem tudi način izbora in približno število sodelujočih preizkušancev v kliničnem preskušanju zdravila in druge možne oblike zdravljenja, njihove prednosti ali pomanjkljivosti;

-     od preizkušanca ali njegovega zakonitega zastopnika pridobiti pred začetkom kliničnega preskušanja zdravila pisno izjavo, da je podatke o kliničnem preskušanju zdravila razumel in da h kliničnemu preskušanju zdravila pristopa prostovoljno;

-     preizkušancu zagotoviti ustrezno obravnavo med kliničnim preskušanjem zdravila in po njem, če se zdravljenje nadaljuje ali če je posledica zapletov med kliničnim preskušanjem zdravila;

-     preizkušancu zagotoviti, da so njegovi osebni podatki na vpogled samo za klinično preskušanje zdravila pooblaščenim osebam in da bo obveščen o vsaki zanj pomembni informaciji v zvezi s kliničnim preskušanjem zdravila;

-     zagotoviti natančnost, popolnost, čitljivost in pravočasnost podatkov v zvezi s kliničnim preskušanjem zdravila;

-     skrbeti za zaupnost tajne oznake (kode) preizkušanca in zdravila v kliničnem preskušanju; tajno oznako lahko razkrije po svoji presoji le v nujnih primerih;

-     zagotavljati ustrezno shranjevanje, evidentiranje, izdajanje, porabo vzorcev in shranjevanje neuporabljenih vzorcev zdravil za klinično preskušanje ali njihovo uničenje v dogovoru s sponzorjem;

-     brez odlašanja obveščati sponzorja o vseh resnih neželenih dogodkih v kliničnem preskušanju zdravila, razen o tistih, za katera protokol preskušanja ali brošura za raziskovalca ne določata takojšnjega poročanja. Takojšnjim poročilom sledijo podrobna pisna poročila. O neželenih dogodkih in laboratorijskih izvidih, ki jih protokol preskušanja opredeljuje kot kritične za oceno varnosti, obveščati sponzorja v časovnih rokih, določenih v protokolu preskušanja. V primeru smrti preizkušanca posredovati sponzorju vse dodatno zahtevane podatke;

-     v primeru neposredne nevarnosti za preizkušanca prekiniti klinično preskušanje zdravila, o tem obvestiti sponzorja ter po potrebi dati pobudo za spremembo protokola preskušanja. V tem primeru mora raziskovalec takoj obvestiti vse preizkušance in jim zagotoviti primerno terapijo in spremljanje njihovega zdravstvenega stanja.

15. člen

(pravice in dolžnosti preizkušanca)

Pravice in dolžnosti preizkušanca v postopku kliničnega preskušanja zdravila so naslednje:

-     preizkušanec je dolžan podpisati izjavo, da je podatke o kliničnem preskušanju zdravila razumel in da h kliničnemu preskušanju zdravila pristopa prostovoljno;

-     če preizkušanec ni zmožen razumeti pomena informacije (nezavest, omejena psihična ali fizična sposobnost, mladoletnost), pred vključitvijo v klinično preskušanje zdravila podpiše izjavo v njegovem imenu njegov zakoniti zastopnik. Če preizkušanec ne more pisati, da ustni prostovoljni pristanek v prisotnosti dveh prič, ki o tem podpišeta izjavo;

-     preizkušanec ali njegov zakoniti zastopnik se lahko kadarkoli med kliničnim preskušanjem zdravila, tudi brez obrazložitve, odloči, da prekine sodelovanje v kliničnem preskušanju zdravila, ne da bi to imelo kakršnekoli neugodne posledice za njegovo nadaljnje zdravljenje;

-     preizkušanec ima pravico do telesne in duševne integritete, zasebnosti in varstva osebnih podatkov v skladu z določbami o človekovih pravicah in svoboščinah Ustave Republike Slovenije in predpisi s področja varovanja osebnih podatkov;

-     preizkušanec je upravičen do povračila neposrednih stroškov, ki nastanejo v zvezi z njegovo udeležbo v kliničnem preskušanju zdravila.

16. člen

(zaščita občutljivejših skupin prebivalstva)

(1) V klinično preskušanje zdravila se praviloma ne vključujejo osebe iz določenih skupin prebivalstva (zdrave ženske v rodni dobi, še posebej nosečnice in doječe matere, starejše osebe, huje bolne osebe) in osebe, ki niso zmožne svobodne in zavestne privolitve, če je zdravilo možno preskušati z manjšim tveganjem in na osebah, ki so zmožne dati tako privolitev.

(2) Če so v klinično preskušanje zdravila vključene ženske v rodni dobi, morajo imeti zagotovljeno primerno obliko kontracepcije, pred kliničnim preskušanjem zdravila pa mora biti izključena njihova nosečnost. Posamezne starostne skupine se vključujejo le v posebna klinična preskušanja zdravila.

17. člen

(zaščita mladoletnih oseb)

Klinično preskušanje zdravila na mladoletnih osebah se lahko izvaja samo, če:

-     so v klinično preskušanje zdravila privolili starši ali zakoniti zastopnik, in izraža mladoletnikovo domnevno voljo;

-     je mladoletnik v skladu s svojo sposobnostjo razumevanja seznanjen s kliničnim preskušanjem zdravila ter z njegovimi tveganji in koristmi;

-     se upošteva želja mladoletnika, kadar je ta zmožen izraziti svoje mnenje, da zavrača sodelovanje v kliničnem preskušanju zdravila in se lahko iz kliničnega preskušanja zdravila kadarkoli umakne;

-     mladoletnik za sodelovanje v kliničnem preskušanju zdravila ne prejme nobene nagrade ali finančne podpore, razen nadomestila za neposredne stroške (prevozni stroški in podobno);

-     pomeni klinično preskušanje zdravila neposredno korist za mladoletne osebe in je klinično preskušanje zdravila potrebno za ovrednotenje podatkov, pridobljenih s kliničnimi preskušanji zdravila na osebah, ki so sposobne dati prostovoljni pristanek. Poleg tega se mora klinično preskušanje zdravila nanašati na bolezen, za katero je mladoletnik zbolel ali pa je klinično preskušanje zdravila mogoče izvajati samo na mladoletnikih;

-     je klinično preskušanje zdravila zasnovano tako, da čimbolj zmanjša bolečine, strah in kakršnokoli drugo predvidljivo tveganje v zvezi z boleznijo;

-     je Nacionalna komisija za medicinsko etiko podprla protokol preskušanja po posvetovanju s strokovnjakom s področja pediatrije;

-     interesi bolnika vedno prevladujejo nad interesi znanosti in družbe.

18. člen

(zaščita odraslih, ki niso sposobni dati prostovoljnega pristanka)

Klinično preskušanje zdravila na osebah, ki niso zmožne razumeti informacij, se ob upoštevanju vseh zahtev, ki veljajo za preizkušance, sposobne dati prostovoljni pristanek, lahko izvaja samo, če:

-     se pridobi prostovoljna privolitev zakonitega zastopnika, ki izraža domnevno voljo preizkušanca;

-     je preizkušanec v skladu s svojo sposobnostjo razumevanja seznanjen s kliničnim preskušanjem zdravila ter njegovimi tveganji in koristmi;

-     se upošteva želja preizkušanca, kadar je ta zmožen izraziti svoje mnenje, da zavrača sodelovanje v kliničnem preskušanju zdravila in se iz kliničnega preskušanja zdravila lahko kadar koli umakne;

-     preizkušanec za sodelovanje v kliničnem preskušanju zdravila ne prejme nobene nagrade ali finančne podpore, razen nadomestila za neposredne stroške (prevozni stroški in podobno);

-     je klinično preskušanje zdravila potrebno za ovrednotenje podatkov, pridobljenih s kliničnimi preskušanji zdravila na osebah, ki so sposobne dati prostovoljni pristanek in se neposredno nanaša na bolezen, za katero je preizkušanec zbolel;

-     je klinično preskušanje zdravila zasnovano tako, da čimbolj zmanjša bolečine, strah in kakršno koli drugo predvidljivo tveganje v zvezi z boleznijo;

-     je Nacionalna komisija za medicinsko etiko podprla protokol preskušanja po posvetovanju s strokovnjakom z ustreznega področja;

-     interesi bolnika vedno prevladujejo nad interesi znanosti in družbe;

-     se pričakuje, da bo zdravilo v kliničnem preskušanju preizkušancu koristilo, tako da bo korist odtehtala tveganje, ali da do tveganja sploh ne bo prišlo.

III. ODOBRITEV IN PRIGLASITEV KLINIČNEGA PRESKUŠANJA ZDRAVILA

19. člen

(odobritev oziroma priglasitev)

(1) Odobritev kliničnega preskušanja zdravila je treba pridobiti, kadar se bo preskušanje izvajalo:

1.     z zdravili za gensko zdravljenje;

2.     z zdravili za zdravljenje s somatskimi ali ksenogenimi celicami,

3.     z zdravili, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme.

(2) Priglasitev kliničnega preskušanja zdravila je potrebna v vseh ostalih primerih, ki niso navedeni v prejšnjem odstavku.

(3) Odobritev ali priglasitev kliničnega preskušanja zdravila ni potrebna za ne-intervencijsko klinično preskušanje.

20. člen

(vloga)

(1) Vlogo za odobritev oziroma priglasitev kliničnega preskušanja zdravila posreduje predlagatelj organu, pristojnemu za zdravila v skladu z 62. členom zakona, tem pravilnikom in priporočili Evropske komisije: 'Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial', European Commission, Enterprise Directorate – General – Pharmaceuticals (spletna stran Evropske komisije: http://dg3.eudra.org ali spletna stran Evropske agencije za vrednotenje zdravil: http://www.emea.eu.int), v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu.

(2) Vloga za odobritev oziroma priglasitev mora vsebovati:

1.     spremni dopis. Kadar vlogo v imenu sponzorja predloži pooblaščenec, mora predložiti pooblastilo sponzorja;

2.     izpolnjen in podpisan enoten evropski obrazec za odobritev oziroma priglasitev kliničnega preskušanja zdravila. Obrazec je priloga priporočil iz prejšnjega odstavka in je dostopen na spletni strani Evropske agencije za vrednotenje zdravil (v nadaljnjem besedilu: EMEA). Izpolnjen obrazec mora predlagatelj predložiti tudi v elektronski obliki, kot XML datoteko. Postopek pridobitve EudraCT številke je opisan v priporočilih Evropske komisije: 'Detailed guidance on the European clinical trials database', European Commission, Enterprise Directorate – General – Pharmaceuticals (spletna stran Evropske komisije: http://dg3.eudra.org ali spletna stran EMEA-e: http://www.emea.eu.int), v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu;

3.     protokol preskušanja, ki ga morata podpisati sponzor in glavni raziskovalec oziroma raziskovalec koordinator v primeru multicentričnega kliničnega preskušanja;

4.     brošuro za raziskovalca;

5.      dosje o zdravilu v preskušanju (IMPD):

a.    celoten dosje o zdravilu predlagatelj predloži, kadar organu, pristojnemu za zdravila, prvič posreduje podatke o zdravilu v kliničnem preskušanju;

b.    skrajšan dosje o zdravilu predlagatelj predloži, kadar je zdravilo v kliničnem preskušanju že pridobilo dovoljenje za promet v katerikoli državi članici Evropske unije oziroma je organ, pristojen za zdravila pridobil podatke o zdravilu iz drugega kliničnega preskušanja zdravila;

c.    povzetek glavnih značilnosti zdravila, kadar klinično preskušanje zdravila ne presega okvirov tega povzetka;

6.     povzetek protokola preskušanja v petih izvodih v slovenskem jeziku;

7.     seznam držav, v katerih je sponzor že dal vlogo za isto klinično preskušanje zdravila;

8.     mnenje Nacionalne komisije za medicinsko etiko. Kadar postopek za odobritev oziroma priglasitev kliničnega preskušanja zdravila poteka vzporedno, mora predlagatelj predložiti mnenje Nacionalne komisije za medicinsko etiko takoj, ko je to na voljo;

9.     dovoljenje za izdelavo zdravila, kadar je zdravilo v kliničnem preskušanju izdelano v Evropski uniji;

10.  dovoljenje za uvoz v Evropsko unijo in izjavo odgovorne osebe, da poteka proizvodnja v skladu s standardi dobre proizvodne prakse, kadar je zdravilo v kliničnem preskušanju izdelano v tretjih državah;

11.  kratek življenjepis glavnega raziskovalca, odgovornega za izvajanje kliničnega preskušanja zdravila na posameznem mestu preskušanja;

12.  dokazilo o zavarovanju odškodninske odgovornosti sponzorja za primer morebitne škode za preizkušanca, nastale kot posledica kliničnega preskušanja zdravila;

13.  obrazec pisne privolitve preizkušanca in besedilo, s katerim bodo preizkušanci predhodno obveščeni o namenu kliničnega preskušanja zdravila in o morebitnih tveganjih za njihovo zdravje (v slovenskem in angleškem jeziku);

14.  izpolnjen obrazec KLPR-A s podatki o kliničnem preskušanju zdravila, ki ga mora predlagatelj predložiti tudi v elektronski obliki, kot Word datoteko. Obrazec KLPR-A je dostopen na spletni strani organa, pristojnega za zdravila (http://www2.gov.si/mz/mz-splet.nsf);

15.  izjavo glavnega raziskovalca, na obrazcu KLPR-B, ki je dostopen na spletni strani organa, pristojnega za zdravila;

16.  soglasje odgovorne osebe preskuševalca (direktorja, predstojnika) k imenovanju glavnega raziskovalca ter uporabi prostorov, kadrov in opreme pri izvajanju kliničnega preskušanja zdravila na obrazcu KLPR-C, ki je dostopen na spletni strani organa, pristojnega za zdravila;

17.  osnutek označevanja zdravila v kliničnem preskušanju v slovenskem jeziku;

18.  ostale dokumente v skladu s priporočili Evropske unije iz prvega odstavka 20. člena tega pravilnika, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu, kadar je to potrebno;

19.  dokazilo o plačilu stroškov postopka;

20.  predpisano upravno takso.

21. člen

(dodatne zahteve)

Organ, pristojen za zdravila lahko med potekom postopka odobritve oziroma priglasitve kliničnega preskušanja zdravila pisno od predlagatelja zahteva dodatne podatke ali ustrezno obrazložitev in mu v ta namen določi potreben rok. Če predlagatelj v določenem roku ne predloži zahtevane obrazložitve ali podatkov, se vloga zavrže.

IV. SPREMEMBE KLINIČNEGA PRESKUŠANJA ZDRAVILA

22. člen

(pomembna sprememba)

(1) Kadar gre za pomembne spremembe oziroma dopolnitve kliničnega preskušanja zdravila, mora predlagatelj kliničnega preskušanja zdravila podati vlogo za priglasitev sprememb.

(2) Pomembne spremembe iz prejšnjega odstavka so podane, kadar imajo vpliv na:

-     varnost in integriteto preizkušancev,

-     znanstveno vrednost kliničnega preskušanja zdravila,

-     izvedbo ali vodenje kliničnega preskušanja zdravila,

-     kakovost in varnost zdravil v klinične preskušanju zdravila.

23. člen

(vsebina vloge za priglasitev pomembnih sprememb)

(1) Vloga za priglasitev pomembnih sprememb mora biti sestavljena v skladu s 63. členom zakona, tem pravilnikom in priporočili Evropske komisije iz prvega odstavka 20. člena tega pravilnika, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu.

(2) Vloga iz prejšnjega odstavka mora vsebovati:

1.     spremni dopis z utemeljitvijo, da gre za pomembno spremembo kliničnega preskušanja zdravila;

2.     izpolnjen in podpisan enoten evropski obrazec za priglasitev spremembe kliničnega preskušanja zdravila. Obrazec je priloga priporočil iz prvega odstavka 20. člena tega pravilnika in je dostopen na spletni strani EMEA. Kadar se zaradi priglasitve sprememb spremenijo tudi podatki o kliničnem preskušanju zdravila, ki jih je posredoval predlagatelj v elektronski obliki (XML datoteka) ob odobritvi oziroma priglasitvi kliničnega preskušanja zdravila, mora predlagatelj predložiti tudi spremenjeno elektronsko obliko obrazca za priglasitev oziroma odobritev kliničnega preskušanja zdravila;

3.     spremenjene dokumente z izvlečki sprememb;

4.     obrazložitve, ki jih mora podpisati glavni raziskovalec oziroma raziskovalec koordinator in vključujejo oceno:

-  vpliva sprememb na preizkušance že vključene v klinično preskušanje zdravila,

-  vpliva sprememb na vrednotenje rezultatov kliničnega preskušanja zdravila,

-  koristi in tveganja, kadar je potrebno;

5.     mnenje Nacionalne komisije za medicinsko etiko, kadar sprememba zadeva etični vidik kliničnega preskušanja zdravila. Če postopek za priglasitev pomembne spremembe kliničnega preskušanja zdravila poteka vzporedno, mora predlagatelj predložiti mnenje Nacionalne komisije za medicinsko etiko takoj, ko je to na voljo;

6.     dokazilo o plačilu stroškov postopka;

7.     predpisano upravno takso.

24. člen

(dodatne zahteve)

Organ, pristojen za zdravila lahko od predlagatelja med potekom postopka za priglasitev pomembne spremembe kliničnega preskušanja zdravila pisno zahteva dodatne podatke ali ustrezno obrazložitev in mu v ta namen določi potreben rok.

25. člen

(izjemne okoliščine)

V primeru neposredne nevarnosti za preizkušance lahko sponzor in raziskovalec uveljavita pomembne spremembe brez predhodne pridobitve soglasja organa, pristojnega za zdravila. O pomembnih spremembah sponzor naknadno obvesti organ, pristojen za zdravila v skladu s 63. členom zakona in s tem pravilnikom.

26. člen

(prekinitev kliničnega preskušanja zdravila)

(1) Pred odločitvijo o prekinitvi kliničnega preskušanja zdravila iz 64. člena zakona, razen v primeru neposredne nevarnosti, organ, pristojen za zdravila v sedmih dneh zahteva mnenje sponzorja ali glavnega raziskovalca o prekinitvi kliničnega preskušanja zdravila.

(2) O prekinitvi kliničnega preskušanja zdravila organ, pristojen za zdravila obvesti Nacionalno komisijo za medicinsko etiko, druge države članice Evropske unije, EMEA in Evropsko komisijo.

V. ZAKLJUČEK KLINIČNEGA PRESKUŠANJA ZDRAVILA

27. člen

(obvestilo o zaključku)

(1) Predlagatelj obvesti organ, pristojen za zdravila v 90 dneh po končanem kliničnem preskušanju zdravila, da je klinično preskušanje zdravila v Republiki Sloveniji zaključeno. V primeru predčasno končanega kliničnega preskušanja zdravila predlagatelj v 15 dneh po zaključku kliničnega preskušanja zdravila o tem obvesti organ, pristojen za zdravila, z navedbo razlogov.

(2) Obvestilo o zaključku kliničnega preskušanja zdravila predloži predlagatelj v skladu s tem pravilnikom in priporočili Evropske komisije iz prvega odstavka 20. člena tega pravilnika, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu.

(3) Obvestilo o zaključku kliničnega preskušanja zdravila mora vsebovati:

-     izpolnjen in podpisan enoten evropski obrazec obvestila o zaključku kliničnega preskušanja zdravila. Obrazec je priloga priporočil iz prvega odstavka 20. člena tega pravilnika in je dostopen na spletni strani EMEA;

-     poročilo o poteku kliničnega preskušanja zdravila v Republiki Sloveniji, s podatki o številu vključenih in izključenih preizkušancev. Poročilo podpiše glavni raziskovalec oziroma raziskovalec koordinator.

(4) Predlagatelj mora v enem letu po zaključku kliničnega preskušanja zdravila predložiti organu, pristojnemu za zdravila povzetek poročila o kliničnem preskušanju zdravila.

28. člen

(izmenjava informacij)

(1) Organ, pristojen za zdravila zagotovi, da v evropsko bazo podatkov o kliničnih preskušanjih zdravil vnese podatke za vsako odobreno oziroma priglašeno klinično preskušanje zdravila v skladu s priporočili Evropske komisije iz 2. točke drugega odstavka 20. člena tega pravilnika, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu.

(2) V primeru utemeljene zahteve posreduje organ, pristojen za zdravila drugim državam članicam Evropske unije, EMEA in Evropski komisiji tudi dodatne podatke o kliničnem preskušanju zdravila.

29. člen

(obvestilo o ne-intervencijskem kliničnem preskušanju)

(1) Pred začetkom ne-intervencijskega kliničnega preskušanja predlagatelj o tem obvesti organ, pristojen za zdravila. V obvestilu navede:

-     naslov kliničnega preskušanja zdravila;

-     podatke o zdravilu v kliničnem preskušanju (ime, farmacevtska oblika, jakost);

-     podatke o preskuševalcu;

-     podatke o glavnem raziskovalcu;

-     namen kliničnega preskušanja zdravila;

-     izjavo in obrazložitev, da klinično preskušanje zdravila izpolnjuje zahteve za ne-intervencijsko klinično preskušanje;

-     podatke o osebi, odgovorni za farmakovigilanco pri imetniku dovoljenja za promet z zdravilom, ki bo opravljala naloge v skladu s predpisom o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini.

(2) Predlagatelj mora na zahtevo organa, pristojnega za zdravila, predložiti zahtevano dokumentacijo o ne-intervencijskem kliničnem preskušanju.

(3) V 30 dneh po končanem preskušanju iz prvega odstavka tega člena mora predlagatelj obvestiti organ, pristojen za zdravila, o zaključku preskušanja.

VI. OBVEŠČANJE O RESNIH NEŽELENIH UČINKIH ZDRAVIL V KLINIČNEM PRESKUŠANJU ZDRAVILA

30. člen

(odgovornost in potek obveščanja)

(1) Za obveščanje o resnih neželenih učinkih zdravil v kliničnem preskušanju zdravila (SARs) je odgovoren sponzor. Sponzor o tem obvešča organ, pristojen za zdravila.

(2) Obveščanje mora potekati v skladu s tem pravilnikom in priporočili Evropske komisije, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu:

-     'Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use', European Commission, Enterprise Directorate – General – Pharmaceuticals;

-     'Detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions', European Commission, Enterprise Directorate – General – Pharmaceuticals (spletna stran Evropske komisije: http://dg3.eudra.org ali spletna stran EMEA-e: http://www.emea.eu.int).

31. člen

(obveščanje)

(1) Sponzor obvešča o vseh resnih nepričakovanih neželenih učinkih ali sumu nanje (SUSARs), ki se nanašajo na isto zdravilo v različnih kliničnih preskušanjih zdravil in imajo za posledico smrt ali življenjsko ogroženost, najpozneje v sedmih dneh, odkar je zvedel za primer. V naslednjih osmih dneh posreduje še dodatne pomembne informacije.

(2) O ostalih resnih nepričakovanih neželenih učinkih ali sumu nanje (SUSARs), ki se nanašajo na isto zdravilo v različnih kliničnih preskušanjih zdravila obvešča sponzor najpozneje v 15 dneh odkar je zvedel za primer. Dodatne pomembne informacije posreduje v najkrajšem možnem času.

(3) V primeru slepega kliničnega preskušanja zdravila sponzor praviloma obvešča o resnih nepričakovanih neželenih učinkih zdravila, skupaj s podatki o razkritju tajne oznake za zdravilo v kliničnem preskušanju, če je to potrebno za varnost preizkušancev.

(4) Sponzor obvešča o resnih nepričakovanih neželenih učinkih ali sumu nanje organ, pristojen za zdravila v elektronski obliki s pošiljanjem podatkov v evropsko zbirko podatkov 'EudraVigilance – modul za klinična preskušanja', v skladu s priporočili Evropske komisije iz druge alinee drugega odstavka prejšnjega člena, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu.

(5) Ne glede na določila prejšnjega odstavka, sponzor lahko izjemoma po odobritvi organa, pristojnega za zdravila poroča o resnih nepričakovanih neželenih učinkih, ki so se zgodili na območju Republike Slovenije na obrazcu CIOMS I, ki je dostopen na spletni strani 'Council of International Organisations of Medicinal Sciences' (http://www.cioms.ch)

32. člen

(periodična poročila)

Sponzor obvešča o resnih nepričakovanih neželenih učinkih zdravila v kliničnem preskušanju tudi s periodičnimi poročili, vsakih šest mesecev v obliki seznama, ki vsebuje kratko poročilo.

33. člen

(letna varnostna poročila)

(1) Med potekom kliničnega preskušanja zdravila pripravi sponzor letno varnostno poročilo, ki mora biti sestavljeno v skladu z zahtevami priporočil Evropske komisije iz prve alinee drugega odstavka 30. člena tega pravilnika, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu. Poročilo mora vsebovati:

-     poročilo o varnosti preizkušancev,

-     seznam vseh resnih neželenih učinkov (SARs), ki so se zgodili v kliničnem preskušanju zdravila,

-     povzetek resnih neželenih učinkov (SARs), ki so se zgodili v kliničnem preskušanju zdravila, v obliki preglednice.

(2) V primeru kratkotrajnih kliničnih preskušanj (kadar potekajo manj kot 6 mesecev), predloži sponzor varnostno poročilo skupaj z obvestilom o zaključku kliničnega preskušanja zdravila.

VII. OZNAČEVANJE ZDRAVIL V KLINIČNEM PRESKUŠANJU

34. člen

(zahteve za označevanje)

(1) Zdravilo za klinično preskušanje mora biti označeno na zunanji ovojnini, kadar pa zunanje ovojnine ni, na stični ovojnini, s podatki v slovenskem jeziku v skladu z zahtevami priporočil Evropske komisije: 'Volume 4 – Good manufacturing practices, Annex 13', European Commission, Enterprise Directorate – General – Pharmaceuticals, (spletna stran Evropske komisije: http://dg3.eudra.org), v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu.

(2) Kadar je zdravilo v kliničnem preskušanju že pridobilo dovoljenje za promet in za klinično preskušanje zdravila ni potrebna posebna proizvodnja ali pakiranje, mora biti originalna ovojnina dodatno označena z nalepko, s podatki v slovenskem jeziku v skladu z zahtevami priporočil Evropske komisije iz prejšnjega odstavka.

VIII. SHRANJEVANJE DOKUMENTACIJE O KLINIČNEM PRESKUŠANJU ZDRAVILA

35. člen

(bistveni dokumenti o kliničnem preskušanju zdravila)

(1) Bistvene dokumente o kliničnem preskušanju zdravila (Trial Master File) sestavljajo dokumenti, ki omogočajo izvajanje kliničnega preskušanja zdravila in oceno kakovosti izvajanja kliničnega preskušanja zdravila. Ti dokumenti so osnova za izvedbo nadzora s strani organa, pristojnega za zdravila in neodvisnega presojevalca sponzorja.

(2) Bistveni dokumenti o kliničnem preskušanju zdravila morajo biti shranjeni tako, da so na zahtevo organa, pristojnega za zdravila, takoj na voljo. Če so shranjeni na elektronskih medijih, je treba zagotoviti njihovo berljivost za celotno obdobje hrambe.

(3) Sponzor oziroma preskuševalec imenujeta osebe, odgovorne za arhiviranje dokumentacije. Dostop do arhivirane dokumentacije imajo lahko samo tako imenovane osebe.

(4) Bistvene dokumente o kliničnem preskušanju zdravila morata shranjevati sponzor in raziskovalec oziroma preskuševalec najmanj pet let po zaključku kliničnega preskušanja zdravila oziroma daljše obdobje, če se to zahteva.

(5) Zdravstvena dokumentacija preizkušancev se shranjuje v skladu z zakonom, ki ureja zdravstveno dejavnost.

36. člen

(prenos lastništva)

Vsak prenos lastništva podatkov o kliničnem preskušanju zdravila mora biti zaveden v dokumentacijo o kliničnem preskušanju zdravila in izveden tako, da se zagotovi sledljivost lastništva in vsebine dokumentacije ter ohrani njena celovitost.

IX. NADZOR NAD KLINIČNIM PRESKUŠANJEM ZDRAVILA

37. člen

(nadzor nad kliničnim preskušanjem zdravila)

(1) Farmacevtski nadzorniki morajo poleg izpolnjevanja zahtev iz 61. člena zakona ter druge in tretje alinee prvega odstavka 102. člena zakona poznati organizacijo zdravstvenega sistema in zakonodajo s tega področja v Republiki Sloveniji ter, če je potrebno, tudi v drugih državah članicah Evropske unije in tretjih državah.

(2) Če se nadzor nad kliničnim preskušanjem zdravila izvaja na ravni Evropske unije na podlagi Direktive 2005/28/ES v sodelovanju z drugimi državami članicami, farmacevtski nadzorniki sodelujejo pri nadzoru, usklajevanje pa vrši EMEA. O tem nadzoru organ, pristojen za zdravila obvešča EMEA.

(3) Nadzor nad kliničnim preskušanjem zdravil se lahko izvede tudi v tretjih državah na predlog države članice Evropske unije ali Evropske komisije.

38. člen

(vzajemno priznavanje)

Organ, pristojen za zdravila lahko vzajemno prizna ugotovitve nadzornih organov drugih držav članic Evropske unije.

39. člen

(mesta izvajanja nadzora)

(1) Nadzor nad kliničnim preskušanjem zdravila se izvaja:

1.     pred začetkom, med potekom in po zaključku kliničnega preskušanja zdravila. Farmacevtski nadzornik pregleduje dokumentacijo, prostore, opremo, način shranjevanja vzorcev in podatkov, v zvezi s kliničnim preskušanjem zdravila:

-  na mestu preskušanja,

-  v laboratorijih, ki izvajajo analize za klinično preskušanje zdravila,

-  pri izdelovalcu zdravila,

-  pri sponzorju ali njegovem pogodbeniku;

2.     kot del postopka za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom;

3.     kot del postopka za vzdrževanje dovoljenja za promet z zdravilom.

(2) Če je potrebno, mora biti dostop do podatkov in mesta, kjer poteka klinično preskušanje zdravila, omogočen nadzornikom drugih držav članic Evropske unije.

40. člen

(poročilo o opravljenem nadzoru)

Po opravljenem nadzoru nad kliničnim preskušanjem zdravila, farmacevtski nadzornik pripravi poročilo, ki ga prejme tudi sponzor. Poročilo lahko z ustrezno utemeljitvijo zahtevajo tudi druge države članice Evropske unije, EMEA in Nacionalna komisija za medicinsko etiko.

41. člen

(shranjevanje poročil)

Poročila o opravljenem nadzoru kliničnega preskušanja zdravila organ, pristojen za zdravila hrani najmanj deset let.

X. KONČNI DOLOČBI

42. člen

(razveljavitev)

Z dnem uveljavitve tega pravilnika se preneha uporabljati Pravilnik o kliničnem preskušanju zdravil (Uradni list RS, št. 67/00).

43. člen

(uveljavitev pravilnika)

Ta pravilnik začne veljati naslednji dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.

Št. 0220-15/2006

Ljubljana, dne 18. maja 2006

EVA 2005-2711-0060

Andrej Bručan l.r.
Minister
za zdravje